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    賴諾普利氫氯噻嗪片

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    適應癥:用于治療高血壓。本復方不適用于高血壓的初始治療,適用于賴諾普利或氫氯噻嗪單獨治療不能滿意控制血壓的患者,也適用于兩單藥聯合治療獲得滿意療效后的替代治療

    核準日期:2008年03月03日

    修改日期:2008年05月15日

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

    【藥品名稱】

           通用名:賴諾普利氫氯噻嗪片

           英文名稱:Lisinopril and Hydrochlorothiazide Tablets  

           漢語拼音:Lainuopuli Qinglüsaiqin Pian

    【成份】

           本品為復方制劑,其組份為每片含賴諾普利10mg、氫氯噻嗪12.5mg

    【性狀】本品為白色或類白色片。

    【規格】每片含賴諾普利10mg、氫氯噻嗪12.5mg。

    【用法用量】

           視病情或個體差異而定,本品宜在醫師指導或監護下服用,給藥劑量須遵循個體化原則,按療效而予以調整,劑量調整一般需要在使用2-3周后方可進行。

          當患者單用賴諾普利或氫氯噻嗪治療無法獲得足夠降壓效果時,可以采用口服賴諾普利氫氯噻嗪片10mg/12.5mg,一次1片,一日1次,劑量的調整根據服藥期間血壓變化而定。 

          每天服用25mg氫氯噻嗪可良好控制血壓,但出現顯著的鉀流失的患者,選擇賴諾普利-氫氯噻嗪10-12.5可能在療效相似或更好的同時,減少鉀的流失。

    【不良反應】

           國外對930名患者進行了本品的安全性評價,其中100名患者服用本品超過50周。
      賴諾普利氫氯噻嗪片發生的副反應限于單獨使用賴諾普利或氫氯噻嗪的范圍。在對照試驗(包括開放實驗)中最常見的副反應為:眩暈(7.5%)、頭痛(5.2%)、咳嗽(3.9%)、疲勞(3.7%)和體位性低血壓(3.2%),發生率均高于安慰劑組。一般來說,副反應輕微且短暫。由于副反應而停藥的發生率為4.4%,主要是由于眩暈、咳嗽、疲勞和肌肉抽筋。
      對照試驗中使用賴諾普利-氫氯噻嗪所出現的發生率超過1%的副反應如下表所示:

          對照試驗中臨床發生率在0.3%-1.0%間的副反應為: 全身:胸痛、腹痛、昏厥、胸部不適、發熱;心血管系統:心悸、體位性低血壓;消化系統:胃腸痙攣或灼熱感、口干、便秘;運動骼系統:肩背痛、膝關節痛、肌痛;神經系統:性欲減退、眩暈、抑郁、嗜睡;呼吸系統:鼻塞、咽痛、呼吸困難、肺充血、咽部不適;皮膚:發紅瘙癢、發汗。感覺系統:視線模糊、耳鳴。

          血管性水腫:服用賴諾普利-氫氯噻嗪的患者有血管性水腫的報道,雖然非常罕見,但伴隨有咽部水腫的血管性水腫有可能是致命的;血管緊張素轉氨酶抑制劑可能出現腸血管性水腫。若出現面部、末端神經、唇、舌、聲門和/或喉的血管性水腫,應立即停用賴諾普利-氫氯噻嗪并立即進行適當的治療。

          低血壓:臨床試驗中,與低血壓相關的副反應為,低血壓(1.4%)、體位性低血壓(0.5%)、其他直立效應(3.2%)?;柝实陌l生率為0.8%。

          咳嗽:有可能由于對內源性緩激肽降解的抑制作用,所有ACE抑制劑均報道了導致持續性咳嗽的發生,治療停止可緩解。在咳嗽診斷中應考慮由于ACE抑制劑導致的咳嗽。

          臨床實驗室結果:

          血清電解質:應定期檢測血清電解質。當患者出現劇烈嘔吐或進行靜脈輸注時,尤其應注意檢測血清和尿液電解質水平。所有復用噻嗪類的患者均應觀察是否出現體液或電解質不平衡的臨床癥狀:即,低鈉血癥、低氯性堿中毒、低血鉀。體液或電解質不平衡的癥狀包括例如口干、口渴、虛弱、躁動、癲癇、肌肉疼痛或痙攣,肌肉無力、低血壓、少尿、心動過速和胃腸道功能紊亂如惡心和嘔吐。

          肌酐、血尿氮:原發性高血壓患者使用賴諾普利-氫氯噻嗪治療發現出現血尿氮和肌酐輕微的可恢復的提高。血色素和紅細胞壓積:血色素和紅細胞壓積出現輕微下降(平均下降值分別大約為0.5%和1.5%vol%),臨床試驗中,0.4%的患者由于貧血停止治療。

          肝功能測試:罕見的,出現肝酶和/或血清膽紅素的升高。ACE抑制劑很罕見的會伴有一淤膽性黃疸或肝炎為起始癥狀,此后發展為暴發性肝壞死甚至死亡。因此服用ACE抑制劑的患者若發生黃疸或肝酶的顯著升高,則應停藥并進行適當隨訪。

          單一成分的副反應可能在賴諾普利氫氯噻嗪中出現,因此下列賴諾普利和氫氯噻嗪的副反應可以作為參考,單一成分的副反應如下所列:

          賴諾普利:全身:過敏、寒戰;心血管系統:心臟驟停、心肌梗塞或腦卒中(可能繼發與高危人群的血壓驟降),肺梗塞、心衰加重、心律失常(包括心動過速、房顫、心動過緩、室性早搏)、心絞痛、血壓下降、脈管炎;消化系統:胰腺炎、肝炎或肝損傷(罕見爆發性肝壞死)、胃炎以及厭食和上腹不適;血液系統:罕見嗜中性白血球減少癥、血小板減少和骨髓抑制。運動系統:關節和肌肉疼痛;神經系統:共濟失調、記憶力下降、震顫、失眠、外周神經感覺異常、嗜睡、易怒;呼吸系統:干咳、咯血、支氣管痙攣、胸膜滲出、肺炎;皮膚:風疹、禿發、皰疹、光敏感、天皰瘡、紅斑。罕有報道其他嚴重皮膚反應(包括中毒性表皮壞死松懈癥和斯一約綜合癥),病因不清;特殊感覺:視力減退、復視、怕光、味覺障礙;泌尿系統:腎功能損害、進行性氮質血癥、偶見急性腎衰竭。

          也有報道出現幾種上述癥狀的綜合表現。

          氫氯噻嗪:全身:虛弱及過敏反應;消化系統:厭食和上腹不適、黃疸(肝內膽汁性黃疸)、胰腺炎、涎腺炎、便秘;造血系統:血細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血、溶血性貧血;運動系統:骨骼肌痙攣;神經系統:煩躁;泌尿系統:腎功能不全、間質性腎炎;皮膚:多形性紅斑(包括斯一約綜合征)、剝脫性皮炎(包括中毒性表皮壞死松懈癥、脫發);特殊感覺:黃視癥;其他:脈管炎、肺水腫等。

    【禁忌】

          對本品任何成份過敏者;曾發生過ACE抑制劑治療后出現血管性水腫者;遺傳或先天性血管性水腫者;無尿癥患者及對磺胺類藥物過敏者;孕婦;雙側腎動脈狹窄者。

    【注意事項】

          賴諾普利

          大動脈狹窄/肥厚型心肌?。鹤笮氖伊鞒龅雷枞颊吆嫌觅囍Z普利與所有血管擴張劑應注意。

          腎功能損傷:由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑制作用,有些個體可能出現腎功能變化?;加袊乐爻溲孕牧λソ叩幕颊?,其腎功能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性,使用血管緊張素轉換酶抑制劑,包括賴諾普利治療,可能伴有少尿癥和/或進行性氮血癥,罕見急性腎衰竭和死亡。

          伴有單側腎動脈狹窄的高血壓患者,應用賴諾普利有可能出現血尿素氮和血肌酐升高。另一種血管緊張素轉換酶抑制劑的經驗表明,停藥后血尿素氮和血肌酐可回復到正常。對于此類患者,在治療的最初幾周應監測腎功能。

          賴諾普利與利尿劑合用時,既往無腎血管疾病史的高血壓患者可能出現血尿素氮和血肌酐升高,通常輕微及短暫。既往腎損傷患者發生率較高。必要時減量或者停藥。因此高血壓患者應當對腎功能進行評價。高血鉀:賴諾普利加氫氯噻嗪治療的高血壓患者中大約有1.4%產生高血鉀(血鉀大于5.7mEq/L)。大多數情況下隨著治療的繼續進行而消失。產生高血鉀的危險因素包括:腎功能不全、糖尿病及合并用藥(詳見藥物相互作用)??人裕河锌赡苡捎谝种苾仍葱跃徏る牡慕到庖鹂人?,所有ACE抑制劑均報道了持續性咳嗽,停藥可緩解。在咳嗽的診斷中應考慮由于ACE抑制劑導致的咳嗽。

          手術/麻醉:經歷重大手術或麻醉劑合用時,可能出現低血壓、一旦出現,可以通過補充體液進行糾正。

          嗜中性白細胞減少癥/粒性白細胞缺乏癥:卡托普利為另一種血管緊張素轉換酶抑制劑,曾引起粒性白細胞缺乏癥及骨髓抑制,腎損傷患者(尤其是同時伴有膠原性血管疾?。┍确菑碗s性患者更為常見。從目前服用賴諾普利的患者資料看,尚不能確定其發病與賴諾普利的治療是否相關。腎疾病及膠原性血管疾病的患者應定期監測白細胞數目。

          氫氯噻嗪

          所有服用噻嗪類的患者均應觀察是否出現體液或電解質紊亂的臨床癥狀并定期檢測血清電解質。

          某些接受噻嗪類治療的患者可能出現血尿酸升高或痛風的加劇。

          糖尿病患者可能需要進行胰島素劑量調整或口服降血糖藥物。噻嗪類利尿劑有可能出現血糖升高,進而使得潛伏的糖尿病顯現出來。

          交感神經切除術后的患者,藥物的降壓作用可能增強。

          若出現進行性的腎損傷,應考慮停止使用噻嗪類治療。

          噻嗪類藥物可增加尿中鎂的消除,因此有可能造成低鎂癥。

          噻嗪類藥物可能減少尿鈣的消除。在不存在鈣代謝紊亂的情況下,噻嗪類可能導致間歇的和輕微的血清鈣的升高。而顯著的血鈣升高可能是甲狀旁腺功能亢進的反應,在進行相關檢查前應停止服用噻嗪類藥物。

          噻嗪類利尿劑的治療有可能伴有膽固醇及甘油三脂水平的升高。

          運動員慎用。

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

           本品會對孕婦的胎兒產生不利影響,因此孕婦和準備懷孕的婦女禁用。

      本品可能經乳汁排泄,因此哺乳期婦女禁用,或者權衡利弊,在服用本品的時候停止哺乳。

    【兒童用藥】 

           未進行該項試驗且無可靠參考文獻。

    【老年用藥】

           老年患者應進行小心的劑量選擇,由于老年患者肝、腎、心功能減退的發生率較高,同時可能服用其他藥物,一般從最低劑量開始服用。藥代動力學比較研究顯示,老年患者賴諾普利AUC增加了大約120%氫氯噻嗪AUC增加了大約80%。

    【藥物相互作用】

          非甾體類抗炎藥物:使用非甾體類抗炎藥物治療的腎功能不全患者同時服用賴諾普利可能對腎功能造成進一步的損傷,但一般是可逆的。有報告顯示NSAIDs可能減弱ACE抑制劑的降血壓作用,與氫氯噻嗪合用也會影響其降壓利尿作用。因此合并服用NSAIDs應考慮藥物間相互作用。

          增加血鉀的藥物:賴諾普利可減弱噻嗪類利尿劑引起的鉀的流失。賴諾普利與含鉀利尿劑(例如:螺旋內酯甾酮、伊普利酮、氨氯比咪或氨氯吡咪)、鉀補充劑或含鉀鹽合用可能引起血鉀的顯著上升。因此,同時服用上述藥物時,應定期檢測血鉀。

          鋰:鉀同包括ACE抑制劑在內可降低鈉的藥物合用有鋰中毒的報道。停用鋰及ACE抑制劑,鋰中毒一般是可逆的。若賴諾普利與鋰合用推薦應經常檢查血清鋰濃度。利尿劑降低鋰的腎清除并且增加腎毒性發生率。因此本品盡量避免與鋰劑合用。

          酒精,巴比妥類或鎮靜劑:與噻嗪類合用有可能產生體位性低血壓。

          糖尿病藥物(口服藥物和胰島素):與氫氯噻嗪合用可能需要調整抗糖尿病藥物的劑量。

          其他抗高血壓藥物:與氫氯噻嗪合用可產生協同作用。

          消膽胺和降脂樹脂:陰離子交換樹脂可影響氫氯噻嗪吸收;服用單劑量消膽胺和降脂樹脂可使胃腸道吸收分別下降85%和43%。

          皮質類固醇:ACTH-增強電解質丟失,尤其是低血鉀。

          升高血壓的胺類(例如,去甲腎上腺素):有可能降低對升高血壓的胺類的響應,但不需停用。

          骨骼肌松弛劑:非去極化松弛劑(例如,筒箭毒堿):可能增強肌松劑的相應。

          其他藥物:賴諾普利與硝酸鹽類和/或地高辛合用無臨床顯著副反應。賴諾普利與心得安、地高辛、氫氯噻嗪合用無臨床顯著性意義的藥代動力學影響。食物不影響賴諾普利的生物利用度。

    【藥物過量】

          對癥和支持治療。停用賴諾普利-氫氯噻嗪并對患者進行觀察。建議的措施包括致嘔吐和/或洗胃并采取適當措施糾正脫水、電解質失衡及低血壓。

          賴諾普利

          單劑量口服賴諾普利20mg/kg,大鼠未發現致死性,20只小鼠中的1只出現死亡。藥物過量最可能的表現是低血壓,通常采取靜脈輸注生理鹽水。賴諾普利可以通過血液透析清除。

          氫氯噻嗪

          大鼠和小鼠口服單劑量10mg/kg氫氯噻嗪未見死亡。最常見癥狀是由電解質缺失引起的(低血鉀、低氯、低鈉血癥)及由于過度利尿作用引起的脫水。若同時服用洋地黃,則血鉀過少可導致心律失常。

    【臨床試驗】

          在國外進行的臨床研究中,聯合使用賴諾普利及氫氯噻嗪的降壓幾乎呈加法。大多數患者服用賴諾普利氫氯噻嗪的降壓作用可維持24小時。

          隨即對照的臨床試驗中,賴諾普利-氫氯噻嗪20-12.5與賴諾普利-氫氯噻嗪20-25有相似的降壓作用,提示很多使用賴諾普利-氫氯噻嗪20-25能有效控制血壓的患者,今后有可能應用20-12.5即可控制病情。

          同時服用賴諾普利及氫氯噻嗪,生物利用度僅輕微改變或不受影響。賴諾普利氫氯噻嗪片與兩種藥物同時分開服用是生物等效的。

    【藥理毒理】

          1.藥理作用:

          作為利尿劑,氫氯噻嗪可增強血漿腎素活性及醛固酮分泌,降低血壓。賴諾普利通過抑制血管緊張素轉換酶(ACE),導致醛固酮分泌下降,降低血壓。賴諾普利-氫氯噻嗪合并使用可以更加有效地降低血壓,并抵消利尿劑的降低血鉀的作用。

          2.致癌性、致突變性及生殖毒性:

          賴諾普利-氫氯噻嗪:已經完成的實驗顯示賴諾普利-氫氯噻嗪沒有明顯的致突變作用。已有的資料顯示賴諾普利在高于有效的劑量下,無明顯致癌性,對生殖力無明顯副作用。

          氫氯噻嗪:在兩年的試驗中,未發現明顯的致癌性,常規試驗表明無明顯致突變性和生殖毒性。

    【藥代動力學】

          同時服用賴諾普利及氫氯噻嗪,生物利用度僅輕微改變或不受影響。賴諾普利氫氯噻嗪片與兩種藥物同時分開服用是生物等效的。

          賴諾普利藥代動力學

          口服賴諾普利,大約7小時達到血藥濃度峰值。賴諾普利直接以原形藥的形式從尿中排除。根據尿回收率計算,服用賴諾普利劑量5-80mg,吸收程度大約為25%,但個體差異大(6%~60%)。胃腸道食物并不影響賴諾普利吸收。

          服用多劑量賴諾普利,有效蓄積半衰期為12小時。

          由于賴諾普利主要通過腎消除,腎功能損傷將會降低賴諾普利的消除,但是只有當腎小球濾過率低于30ml/分鐘時才具有臨床重要性。當腎小球濾過率高于30ml/分鐘時,消除半衰期僅有輕微變化。但嚴重腎損傷患者,將使賴諾普利血藥濃度峰值與谷值增加、達峰時間延長、達穩態時間延長。一般來說,老年患者血藥濃度及曲線下面積(AUC)均比年輕患者高(大約為2倍)。賴諾普利可通過血液透析清除。

          大鼠進行的研究顯示賴諾普利基本不能通過血腦屏障。大鼠服用多劑量賴諾普利在任何組織均不蓄積。然而,哺乳期大鼠乳汁中檢測到含有放射性標記的14C賴諾普利。服用放射標記藥物,對懷孕大鼠進行全身檢驗自顯影,胎盤中檢測到放射性,但胎兒中未檢測到。

          氫氯噻嗪藥代動力學

          口服后2小時內開始發揮利尿作用。作用高峰出現在大約4小時,作用可維持大約6~12小時。

          氫氯噻嗪不代謝但是通過腎臟快速消除。監測血漿濃度超過24小時,血漿半衰期從5.6~14.8小時之間變化??诜?4小時內至少61%的藥物以原形消除。氫氯噻嗪可透過胎盤但不通過血腦屏障。

    【貯 藏】 遮光,密封,在陰涼(不超過20℃)干燥處保存。

    【包 裝】 鋁塑裝,10片/板,1板/盒或2板/盒。

    【有效期】暫定24個月

    【執行標準】YBH01852008

    【批準文號】國藥準字H20080080

    【生產企業】 

    河北11选5